Fatih Sultan Mehmed, 3 Mayıs 1481 tarihinde, 49 yaşındayken Gebze civarında (bugünkü Hünkar Çayırı’nda) vefat etmiştir. O dönemde Fatih, yeni bir sefere çıkmak üzere hazırlık yapıyordu. Bu seferin nereye düzenlendiği tam olarak bilinmemekle birlikte, bazı kaynaklar hedefin İtalya (özellikle Papalık) olduğunu, bazıları ise Memlükler üzerine olduğunu belirtir.

Ölüm sebebi kesin olarak bilinmemekle birlikte, zehirlenmiş olabileceği ihtimali birçok tarihçi tarafından dile getirilmiştir. Bu iddiayı güçlendiren noktalar şunlardır:

• Fatih’in ölümünden hemen önce rahatsızlandığı ve ani şekilde durumu kötüleştiği bildirilmiştir.

• Bazı Osmanlı ve yabancı kaynaklara göre, padişahın özel hekimi Yahudi kökenli Maestro Yakub tarafından kademeli bir şekilde zehirlendiği öne sürülür.

• Bu suikastın arkasında, Fatih’in batıya sefer planlarından rahatsız olan Venedikliler veya içerideki siyasi rakipleri olabileceği düşünülür.

Ancak bu zehirlenme iddiaları kesin kanıtlarla desteklenememiştir. Bazı tarihçiler Fatih’in ölümünü doğal bir hastalık, özellikle gut ya da mide-bağırsak rahatsızlıkları nedeniyle meydana gelen ani bir kriz olarak değerlendirir.